A. Mutasi
Genetik
Mutasi adalah perubahan yang terjadi pada bahan genetik (DNA maupun RNA), baik pada taraf urutan gen (disebut mutasi titik) maupun pada
taraf kromosom. Mutasi pada tingkat kromosomal biasanya disebut aberasi.
Mutasi pada gen dapat mengarah pada munculnya alel baru dan menjadi dasar bagi
kalangan pendukung evolusi mengenai munculnya variasi-variasi baru pada spesies.
Perubahan pada sekuens basa DNA akan menyebabkan perubahan pada protein yang
dikode oleh gen.Contohnya, bila gen yang mengkode suatu enzim mengalami mutasi,
maka enzim yang dikode oleh gen mutan tersebut akan menjadi inaktif atau
berkurang keaktifannya akibat perubahan sekuens asam amino. Namun mutasi dapat
pula menjadi menguntungkan bila enzim yang berubah oleh gen mutan tersebut
justru meningkat aktivitasnya dan menguntungkan bagi sel.
Mayoritas merupakan mutasi tidak nyata atau mutasi netral (silent
mutation). Silent mutation merupakan perubahan sekuens basa yang
tidak menyebabkan perubahan aktivitas pada produk yang dikode oleh gen. Silent
mutation umumnya muncul akibat satu nukleotida diganti oleh nukleotida
lain, terutama pada lokasi basa ketiga pada triplet kodon mRNA. Bila perubahan
satu basa nukleotida ini tidak mengubah asam amino, maka fungsi dari protein
tidak berubah. Bila asam amino yang dikode berubah, fungsi protein dapat tidak
terganggu bila asam amino yang berubah tersebut bukan merupakan bagian vital
dari protein, atau secara kimia sangat mirip dengan asam amino aslinya.
TACAACGTCACCATT
Untai
sense mRNA
AUGUUGCAGUGGUAA
Metionin-fenilalanin-glisin-triptofan
Silent
Mutation
TACAAgTCACCATT
Untai
sense mRNA
AUGUUcCAGUGGUAA
Metionin-fenilalanin-glisin-triptofan
1.
Mutasi gen
Pasangan
basa nitrogen pada DNA, antara timin dan adenine atau antara guanine dan
sitosin dihubungkan oleh ikatan hydrogen yang lemah. Atom-atom hydrogen dapat
berpindah dari satu posisi ke posisi lain pada purin atau pirimidin. Perubahan
kimia sedemikian disebut perubahan tautomer. Misalnya secara tidak normal,
adenine berpasangan dengan sitosin dan timin dengan guanine. Peristiwa
perubahan genetic seperti ini disebut mutasi gen karena hanya terjadi di dalam
gen. Mutasi gen disebut juga dengan mutasi titik (point mutation).
Mutasi gen dapat terjadi karena substitusi basa N. Macam macam mutasi gen
antara lain:
1.
Mutasi tak bermakna (nonsense mutation) : tejadi perubahan kodon
(triplet) dari kode basa N asam amino tetapi tidak mengakibatkan kesalahan
pembentukan protein, misalnya UUU diganti UUS yang sama-sama kode dari
fenilalamin.
2.
Mutasi ganda tiga (triplet mutation) : terjadi karena adanya penambahan
atau pengurangan tiga basa secara bersama-sama.
3.
Mutasi bingkai (frameshift mutation) : terjadi karena adanya penambahan
sekaligus pengurangan satu atau beberapa pasangan basa secara bersama-sama.
Mutasi titik (point mutation) merupakan mutasi yang
melibatkan penggantian satu pasang basa (substitusi basa), di mana satu basa
pada satu sekuens DNA diganti dengan basa yang berbeda. Bila DNA direplikasi
maka hasilnya adalah substitusi pasangan basa.
Contoh mutasi titik
AGCGT GGCGTTCGCA CCGCA
Mutasi
ini dapat menyebabkan beberapa hal tergantung dari letak mutasinya pada
gen.Bila penggantian basa berlangsung di dalam gen yang mengkode protein, maka
mRNA yang ditranskripsi dari gen akan membawa basa yang salah. Bila mRNA
tersebut ditranslasi menjadi protein, maka kesalahan basa tersebut dapat
menyebabkan tidak terjadinya pembentukan protein, atau terbentuknya protein
abnormal, atau terbentuknya kodon nonsense (kodon STOP) yang menghentikan
sintesis lengkap protein fungsional, dikenal sebagai nonsense mutation.
Terbentuknya
asam amino yang berbeda dari normal pada sintesis asam amino akibat kesalahan
basa pada mutasi titik disebut dengan missense mutation. Misalnya
sickle-cell anemia (anemia sel sabit), merupakan penyakit akibat missense
mutation tunggal pada basa pengkode protein hemoglobin. Protein hemoglobin
tersusun atas 147 asam amino. Pada asam amino ke-6, adenine digantikan dengan
timin. Perubahan ini menyebabkan perubahan asam amino glutamate menjadi valin,
sehingga mengubah bentuk molekul hemoglobin pada kondisi kadar oksigen rendah,
dan menyebabkan sel darah merah menjadi berbentuk bulan sabit. Bentuk bulan
sabit menyulitkan transport sel darah merah melalui pembuluh darah kapiler.
Contoh
missense mutation
TACAACGTCACCATT
Untai sense mRNA
AUGUUGCAGUGGUAA
Metionin-fenilalanin-glisin-triptofan
TACAACtTCACCATT
AUGUUGaAGUGGUAA
Metionin-fenilalanin-lisin-
triptofan
Mutasi pasangan basa dapat juga menyebabkan perubahan pada
DNA yang disebut dengan frameshift mutation. Mutasi ini berupa delesi
(pemotongan) atau insersi (penyisipan) satu atau beberapa pasang nukleotida
pada DNA dan menyebabkan terjadinya pergeseran pembacaan kerangka sandi (reading
frameshift), sehingga akan menyebabkan perubahan asam amino. Contoh kasus frameshift
mutation adalah penyakit Huntungton (Huntungton disease), suatu
penyakit saraf yang disebabkan oleh adanya penyisipan basa tambahan pada DNA.
Mutasi penggantian (substitusi) basa dan mutasi frameshift
dapat terjadi secara spontan akibat kesalahan pada replikasi DNA. Mutasi
spontan ini umumnya muncul tanpa pengaruh dari bahan – bahan penyebab mutasi
(bahan mutagenic atau mutagen) seperti halnya senyawa kimia atau factor
pengaruh radiasi.
Jenis mutasi yang lain adalah mutasi supresor, mutasi yang
dapat meniadakan mutasi yang terjadi sebelumnya sehingga menjadi normal
kembali. Mutasi ini disebut juga mutasi balik (reversed mutation) dan
menghasilkan revertan, yaitu gen yang mengalami mutasi balik dan menjadi
normal kembali. contoh mutasi gen adalah reaksi asam nitrit dengan adenin
menjadi zat hipoxanthine. Zat ini akan menempati tempat adenin asli dan
berpasangan dengan sitosin, bukan lagi dengan timin.
2.
Mutasi Kromosom (Aberasi)
Istilah
mutasi umumnya digunakan untuk perubahan gen, sedangkan perubahan kromosom yang
dapat diamati dikenal sebagai variasi kromosom atau mutasi besar/gross mutation
adalah perubahan jumlah kromosom dan susunan atau urutan gen dalam kromosom.
Mutasi kromosom sering terjadi karena kesalahan meiosis dan sedikit dalam
mitosis. Pada prinsipnya mutasi kromosom dibagi menjadi 2, yaitu :
1. Mutasi kromosom terjadi karena
perubahan jumlah kromosom
Mutasi kromosom yang terjadi karena perubahan jumlah
kromosom (ploid) melibatkan kehilangan atau penambahan perangkat kromosom
(genom) disebut euploid, sedang yang terjadi pada hanya pada salah satu
kromosom dari genom disebut aneuploid.
a. Euploid
(Eu = benar; ploid = unit)
Makhluk
hidup yang terjadi secara kawin, biasanya bersifat diploid, memiliki 2
perangkat kromosom atau 2 genom pada sel somatisnya (2n kromosom). Organisme
yang kehilangan 1 set kromosomnya disebut monoploid. Organisme monoploid
memiliki satu genom atau satu perangkat kromosom (n kromosom) dalam sel
somatisnya. Sel kelamin (gamet), yaitu sel telur (ovum) dan spermatozoa,
masing-masing memiliki satu perangkat kromosom. Satu genom (n kromosom) yang
disebut haploid. Sedangkan organism yang memiliki lebih dari dua genom disebut
poliploid, misalnya triploid (3n kromosom), tetraploid (4n kromosom),
heksaploid (6n kromosom). Poliploid yang terjadi pada tumbuhan misalnya pada
apel dan tebu. Poliploid pada hewan misalnya Daphnia, Rana esculenta, dan
ascaris. Poliploid dibagi menjadi dua, yaitu otopoliploid, terjadi pada
kromosom homolog, misalnya semangka tak berbiji; dan alopoliploid, terjadi pada
kromosom non homolog, misalnya Rhaphanobrassica (akar sepeti kol, daun mirip
lobak).
b.
Aneuploid (An = tidak; eu = benar; ploid = unit)
Aneupliodi
adalah perubahan jumlah n-nya. Mutasi kromosom ini tidak melibatkan seluruh
genom yang berubah, melainkan hanya terjadi pada salah satu kromosom dari
genom. Biasa disebut juga dengan aneusomik. Macam-macam aneusomik antara lain :
1.
Monosomik (2n-1); mutasi karena kekurangan 1 kromosom
2.
Nullisomik (2n-2); mutasi karena kekurangan 2 kromosom
3.
Trisomik (2n+1); mutasi karena kelebihan 1 kromosom
4.
Tetrasomik (2n+2); mutasi karena kelebihan 2 kromosom
Aneusomi pada manusia dapat menyebabkan:
1. Sindrom
Turner, dengan kariotipe (22AA+X0). Jumlah kromosomnya 45 dan kehilangan 1
kromosom kelamin. Penderita Sindrom Turner berjenis kelamin wanita, namun
ovumnya tidak berkembang (ovaricular disgenesis).
2. Sindrom
Klinefelter, kariotipe (22 AA+XXY), mengalami trisomik pada kromosom gonosom.
Penderita Sindrom Klinefelter berjenis kelamin laki-laki, namun testisnya tidak
berkembang (testicular disgenesis) sehingga tidak bisa menghasilkan sperma
(aspermia) dan mandul (gynaecomastis) serta payudaranya tumbuh.
3. Sindrom
Jacobs, kariotipe (22AA+XYY), trisomik pada kromosom gonosom. Penderita sindrom
ini umumnya berwajah kriminal, suka menusuk-nusuk mata dengan benda tajam,
seperti pensil,dll dan juga sering berbuat kriminal. Penelitian di luar negeri
mengatakan bahwa sebagian besar orang-orang yang masuk penjara adalah
orang-orang yang menderita Sindrom Jacobs.
4. Sindrom
Patau, kariotipe (45A+XX/XY), trisomik pada kromosom autosom. kromosom
autosomnya mengalami kelainan pada kromosom nomor 13, 14, atau 15.
5. Sindrom
Edward, kariotipe (45A+XX/XY), trisomik pada autosom. Autosom mengalami
kelainan pada kromosom nomor 16,17, atau 18. Penderita sindrom ini mempunyai
tengkorak lonjong, bahu lebar pendek, telinga agak ke bawah dan tidak wajar.
2. Mutasi kromosom yang terjadi
karena perubahan struktur kromosom
Mutasi karena perubahan struktur kromosom atau kerusakan
bentuk kromosom disebut juga dengan istilah aberasi. Macam-macam aberasi dapat
dijelaskan sebagi berikut :
a. Delesi
atau defisiensi
Mutasi karena kekurangan segmen
kromosom. Macam-mcam delesi antara lain :
1. Delesi
terminal; ialah delesi yang kehilangan ujung segmen kromosom.
2. Delesi
interstitial; ialah delesi yang kehilangan bagian tengah kromosom.
3. Delesi
cincin; ialah delesi yang kehilngan segmen kromosom sehingga berbentuk
lingkaran seperti cincin.
4. Delesi
loop; ialah delesi cincin yang membentuk lengkungan pada kromosom lainnya.Hal
ini terjadi pada waktu meiosis, sehingga memungkinkan adanya kromosom lain
(homolognya) yang tetap normal.
b.
Duplikasi
Mutasi karena kelebihan segmen
kromosom.
c.
Translokasi
Translokasi
adalah mutasi yang mengalami pertukaran segmen kromosom ke kromosom non homolog
. Macam-macam translokasi antara lain :
1.
Translokasi homozigot (resiprok); ialah translokasi yang mengalami pertukaran
segmen kedua kromosom homolog dengan segmen kedua kromosom non homolog.
2.
Translokasi Heterozigot (non resiprok); ialah translokasi yang hanya mengalami
pertukaran satu segmen kromosom ke satu segmen kromosom non homolog.
3.
Translokasi Robertson (fusion)
d. Inversi
Inversi
adalah mutasi yang mengalami letak gen-gen, karena selama meiosis kromosom
terpilin dan terjadi kiasma. Macam-macam inverse antara lain :
1. Inversi
parasentrik; terjadi pada kromosom tidak bersentromer
2. Inversi
perisentrik; terjadi pada kromosom bersentromer.
e.
Isokromosom
Isokromosom
adalah mutasi kromosom yang terjadi pada waktu menduplikasikan diri, pembelahan
sentromernya mengalami perubahan arah pembelahan sehingga terbentuklah dua
kromosom yang masing-masing berlengan identik (sama). Jika dilihat dari
pembelahan sentromernya maka isokromosom disebut juga fision, jadi peristiwanya
berlawanan dengan translokasi Robertson (fusion) yang mengalami penggabungan
f.
Katenasi
Katenasi
adalah mutasi kromosom yang terjadi pada dua kromosom non homolog yang pada
waktu membelah menjadi empat kromosom, saling bertemu ujung-ujungnya sehingga
membentuk lingkaran.
Mutasi
Dapat Terjadi Secara Alami dan Buatan
a.
Menurut tipe sel atau macam sel yang mengalami mutasi:
1. Mutasi somatic, yaitu mutasi yang
terjadi pada sel tubuh atau sel soma. Mutasi somatis kurang memiliki arti
genesis (mutasi ini tidak akan diwariskan pada keturunannya)
2. Mutasi germina, yaitu mutasi yang
terjadi pada sel kelamin (gamet), sehingga dapat diturunkan.
b.
Menurut sifat genetiknya:
1. Mutasi dominan, terlihat
pengaruhnya dalam keadaan heterozigot
2. Mutasi resesif, pada organisme
diploid tidak akan diketahui selama dalam keadaan heterozigot, kecuali resesif
pautan seks. Namun pada organisme haploid (monoploid) seperti virus dan
bakteri, pengaruh mutasi dominan dan juga resesif dapat dilihat pada fenotipe
virus dan bakteri tersebut.
c.
Menurut arah mutasinya:
1. Mutasi
maju atau forward mutations, yaitu mutasi dari fenotipe normal menjadi
abnormal.
2. Mutasi
balik atau back mutations, yaitu mutasi yang dapat mengembalikan dari fenotipe
tidak normal menjadi fenotipe normal.
d.
Menurut kejadiannya:
1. Mutasi
alam atau mutasi spontan, yaitu mutasi yang penyebabnya tidak diketahui. Mutasi
ini terjadi di alam secara alami (spontan), secara kebetulan dan jarang
terjadi. Contoh mutagen alam adalah sinar kosmis, radio fektif alam, dan sinar
ultraviolet.
2. Mutasi
buatan, yaitu mutasi yang terjadi dengan adanya campur tangan manusia. Proses
perubahan gen atau kromosom secara sengaja diusahakan oleh manusia dengan zat
kimia, sinar X, radiasi dan sebagainya. Maka sering disebut juga mutasi
induksi.
Mutasi
buatan dengan sinar X dipelopori oleh Herman Yoseph Muller (murid morgan) yang
berkebangsaan Amerika Serikat ( 1890-1945 ). Muller berpendapat bahwa tidak
membawa perubahan, sedangkan mutasi pada sel-sel generative atau gamet dan
membawa kematian sebelum atau segera sesudah lahir. Selanjutnya pada tahun 1927
dapat diketahui bahwa sinar X dapat menyebabkan gen mengalami ionosasi
sehinggga sifatny menjadi labil. Dan akhirnya mutasi buatan dilaksanakan pula
dengan pemotongan daun/ penyisipan DNA pada organisme-organisme yang kita
inginkan. Mutan-mutan buatan yang telah kita peroleh antara lain: anggur tanpa
biji, tomat tanpa biji, hewan atau tumbuhan poliploidi (misal: kol poliploidi),
pamato raphanobrassica (akar seperti kol, daun seperti lobak).
3. Mutagen
Zat Kimia atau Faktor Fisik.
Secara garis besar, macam-macam
mutagen dapat dibagi 3 , sebagai berikut:
a. Radiasi
Radiasi (penyinaran dengan sinar
radio aktif); misalnya: sinar alfa, beta, gamma, ultraviolet, dan sinar x.
Radiasi ultra ungu merupakan mutagen penting untuk organisme uniseluler.
Radiasi alamiah berasal dari sinar cosmis dari angkasa, benda-benda radioaktif
dari kerak bumi, dan lain-lain, gen-gen yang terkena radiasi, ikatannya putus
dan susunan kimianya berubah dan terjadilah mutasi.
b. Mutasi
Kimia
Mutasi kimia yang pertama kali
ditemukan ialah gas mustard (belerang mustard) oleh C. Averbach dan
kawan-kawan. Beberapa mutagen kimia penting lainnya ialah: gas metan, asam
nitrat, kolkisin, digitonin, hidroksil amim dan lain-lain. Zat-zat kimia
tersebut dapat menyebabkan replikasi yang dilakukan oleh kromosom yang
mengalami kesalahan sehingga menyebabkan susunan kimianya berubah juga.
c.
Temperatur
Kecapatan mutasi akan bertambah
karena adanya kenaikan suhu. Setiap kenaikan suhu sebasar 100C, kecepatan
mutasi bertambah 2-3 kali lipat. Tetapi temperature adalah merupakan mutagen,
hal ini masih merupakan penelitian para ahli.
B. Mutagen
Bahan-bahan yang menyebabkan terjadinya mutasi disebut
mutagen. Mutagen dibagi menjadi 3, yaitu:
1. Mutagen
bahan Kimia, contohnya adalah kolkisin dan zat digitonin. Kolkisin adalah zat
yang dapat menghalangi terbentuknya benang-benang spindel pada proses anafase
dan dapat menghambat pembelahan sel pada anafase.
2. Mutagen
bahan fisika, contohnya sinar ultraviolet, sinar radioaktif,dll. Sinar
ultraviolet dapat menyebabkan kanker kulit.
3. Mutagen
bahan biologi, diduga virus dan bakeri dapat menyebabkan terjadinya mutasi.
Bagian virus yang dapat menyebabkan terjadinya mutasi adalah DNA-nya.
Asam nitrat (HNO2) merupakan bahan kimia
mutagenic yang menyebabkan adenine (A) tidak lagi dapat berikatan dengan timin
(T) melainkan dengan sitosin (C). Hal ini disebabkan karena asam nitrat bekerja
dengan cara menghapus atau menhilangkan gugus amino, sehingga sitosin akan
berubah menjadi urasil, sedangkan adenine akan berubah menjadi hiposantin.
Hiposantin memiliki ikatan hydrogen serupa dengan guanine,
sedangkan urasil memiliki ikatan hydrogen serupa dengan timin. Akibatnya, pada
saat replikasi DNA, adenine (A) berubah menjadi hiposantin yang akan berikatan
dengan sitosin (C), sedangkan sitosin (C) akan berubah menjadi urasil dan akan
berpasangan dengan adenine (A). Perubahan ini berlangsung pada lokasi yang acak
pada DNA.
Bahan mutagenic yang lain adalah analog basa nukleotida.
Molekul – molekul ini memilki struktur serupa dengan basa nitrogen normal,
namun berbeda pada ikatan hidrogennya. Misalnya molekul 2-aminopurin merupakan
analog adenine (A), sehingga kedudukan adenine (A) adalah timin (T), namun
karena struktur 2-aminopurin, maka 2-aminopurin berpasangan dengan sitosin (C).
Hal yang sama juga terjadi pada 5-bromourasil.
Molekul 5-bromourasil merupakan analog timin (T), sehingga
kedudukan timin (T) dapat digantikan oleh 5-bromourasil. Pasangan timin (T)
adalah sitosin (C), namun karena struktur 5-bromourasil, maka 5-bromourasil
berpasangan dengan guanine (G). Bila analog basa nukleotida diberikan pada sel
yang sedang tumbuh, maka analog basa nukleotida tersebut akan secara acak
tergabung dalam DNA, sehingga pada saat replikasi DNA dapat menyebabkan
kesalahan pasangan basa.
Beberapa senyawa kimia mutagenik dapat menyebabkan mutasi frameshift
(pergeseran pembacaan basa) dan bersifat karsinogen, contohnya benzpiren,
aflatoksin dan pewarna akridin.
Radiasi sinar X dan sinar gamma merupakan bahan mutagenic
akibat kemampuannya dalam mengionisasi atom dan molekul. Ion – ion radiasi
bergabung dengan basa DNA dan menyebabkan kesalahan pada replikasi DNA. Hasil
lainnya adalah putusnya ikatan kovalen pada tulang punggung gula-fosfat DNA,
dan menyebabkan patahnya kromosom.
Radiasi mutagenic lainnya adalah sinar ultraviolet (UV).
Sinar UV dapat menyebabkan terbentuknya ikatan kovalen antara dua molekul
timin, menghasilkan timin dimer. Timin dimer ini menyebabkan kerusakan serius
dan kematian sel karena DNA dengan timin dimer tidak dapat direplikasi dan
ditranskripsi. Komponen sinar UV yang bersifat paling mutagenic adalah pada
panjang gelombang 260nm. Paparan sinar UV pada manusia dapat menyebabkan
terbentuknya banyak timin dimer pada sel kulit dan menimbulkan kanker kulit.
Bakteri dan organisme lain memiliki mekanisme perbaikan (repair)
terhadap kerusakan yang diakibatkan oleh radiasi sinar UV. Ada dua macam
mekanisme perbaikan, yaitu perbaikan dengan cahaya (light repair) dan
perbaikan tanpa cahaya (dark repair).
Pada perbaikan dengan cahaya (light repair), bakteri
memiliki enzim fotoliase yang menggunakan energi cahaya visible untuk
memisahkan ikatan dimer timin. Manusia dengan penyakit xeroderma pigmentosum
sangat sensitive terhadap paparan sinar matahari dan tidak memiliki mekanisme
perbaikan terhadap efek mutagenic radiasi sinar UV, sehingga sangat berisiko
mengidap kanker kulit.
Pada perbaikan tanpa cahaya (dark repair), cahaya
tidak diperlukan dalam mekanisme perbaikan. Mekanisme perbaikan ini disebut
juga sebagai nucleotide excision repair, dan tidak terbatas hanya pada
kerusakan akibat bahan mutagenic yang lain. Pada mekanisme ini, enzim bakteri
dapat memotong bagian timin DNA yang rusak dan menghasilkan bagian yang
terbuka. Enzim yang lain akan mengisi gap (bagian yang terbuka) ini
dengan DNA baru yang komplementer dengan rantai DNA yang tidak rusak. Langkah
terakhir adalah reaksi penyegelan (sealing) oleh enzim DNA ligase.
Salah satu mutagen yang banyak dimanfaatkan manusia dalam
berbagai keperluan adalah radiasi. Perbuatan manusia yang menimbulkan radiasi
dapat menyebabkan terjadinya mutasi misalnya:
1.
penggunaan zat-zat kimia yang radioaktif atau radioisotope
2.
penggunaan bahan kimia dalam minuman dan makanan
3.
penggunaan sinar x dalam penelitian dan pengobatan
4.
kebocoran radiasi dari pembuangan sampah-sampah industri, reaktor atom, roket,
dan lain sebagainya.
5.
penggunaan bom radioaktif ( peledakan bom di Hirosima dan Nagasaki menyebabkan
terbentuknya kelapa poliploid).
Meski sifat mutasi adalah merugikan namun dalam beberapa hal
berguna pula pada manusia dalam kehidupannya, misalnya:
1.
Meningkatkan hasil panen produksi pangan, seperti gandum, tomat kacang tanah,
kelapa poliploidi, kol poloploidi dengan mutasi induksi.
2.
Meningkatkan hasil antibiotika, seperti mutan penicillium.
3. Untuk
pemeriksaan proses biologi melalui mutasi, misalnya transport electron pada
fotosintesis, fiksasi nitrogen pada bakteri.
4. Sebagai
proses penting untuk evolusi dan variasi genetik.
C. Frekuensi
Mutasi
Kecepatan
mutasi adalah kemungkinan gen mengalami mutasi pada setiap pembelahan sel.
Kecepatan mutasi dinyatakan sebagai kelipatan 10, dan karena mutasi sangat
jarang terjadi maka eksponen selalu dalam bentuk negative. Misalnya, bila
terdapat satu kemungkinan mutasi dalam 104 sel yang membelah diri,
maka laju (rate) mutasi adalah sebesar 1/10.000 yang diekspresikan
sebagai 10-4 per pembelahan sel. Mutasi spontan sangat jarang
terjadi, umunya muncul sekali dalam 109 pasangan basa yang
bereplikasi (laju mutasi 10-9). Karena rata-rata mutasi spontan
terjadi satu kali setiap 106 gen yang direplikasi. Suatu bahan
mutagenic umumnya mempercepat terjadinya mutasi spontan. Dengan adanya senyawa
mutagenic, kecepatan normal mutasi spontan (10-6 mutasi per gen yang
bereplikasi) dapat dipercepat menjadi berkisar antara 10-5 hingga 10-3
mutasi per gen yang bereplikasi.
D.
Contoh Penyakit yang Disebabkan Mutasi Genetik
1. Kanker
Sel kanker adalah sel normal yang mengalami mutasi/perubahan
genetik dan tumbuh tanpa terkoordinasi dengan sel-sel tubuh lain. Proses
pembentukan kanker (karsinogenesis) merupakan kejadian somatik dan sejak lama
diduga disebabkan karena akumulasi perubahan genetic dan epigenetik yang
menyebabkan perubahan pengaturan normal kontrol molekuler perkembangbiakan sel.
Perubahan genetik tersebut dapat berupa aktivasi proto-onkogen dan atau
inaktivasi gen penekan tumor yang dapat memicu tumorigenesis dan memperbesar progresinya.
Banyak sekali percobaan (bahkan sampai jutaan) telah dilakukan untuk
mempelajari karakteristika suatu kanker dengan menggunakan hewan percobaan
seperti tikus, mencit, anjing, domba, bahkan organisme bersel tunggal, dll.
Sel kanker yang tak mampu berinteraksi secara sinkron dengan
lingkungan dan membelah tanpa kendali bersaing dengan sel normal dalam
memperoleh bahan makanan dari tubuh dan oksigen. Tumor dapat menggantikan
jaringan sehat dan terkadang menyebar ke bagian lain dari tubuh yakni suatu
proses pemendekan umur yang lazim disebut metastasis. Potensi metastasis ini
diperbesar oleh perubahan genetik yang lain. Jika tidak diobati, kebanyakan
kanker mengarah ke pesakitan dan bahkan kematian. Kanker muncul melalui
perubahan genetik rangkap/ganda dalam sel induk dari organ tubuh. Sebagian
perubahan yang tidak dapat dihapuskan akan terus menumpuk bersamaan dengan
bertambahnya umur dan tidak dapat dihindari, akan tetapi predisposisi genetik,
faktor lingkungan dan yang paling banyak yakni gaya hidup adalah factor-faktor
yang penting. Beberapa orang lahir dengan mutasi tertentu dalam DNA-nya yang
dapat mengarah ke kanker. Sebagai contoh, seorang wanita lahir dengan mutasi
pada gen yang disebut BRCA1 akan membentuk kanker payudara atau rahim
jauh lebih banyak daripada wanita yang tidak mempunyai mutasi demikian. Karsinogen
eksogen (dari luar) dan proses biologik endogen dapat menyebabkan mutasi delesi,
insersi atau substitusi basa baik transisi maupun transversi. Mekanisme endogen
kerusakan DNA yang telah diketahui dengan baik adalah fenomena deaminasi
5-metilsitosin. Metilasi DNA adalah merupakan mekanisme epigenetik yang
melibatkan pengaturan ekspresi suatu gen. Residu sitosin dan 5-metilsitosin
masing-masing dapat secara spontan dideaminasi menjadi urasil dan timin yang
jika tidak diperbaiki akan menyebabkan mutasi transisi G:C→A:T. Mutasi ini
paling banyak terjadi pada dinukleotida CpG (sitosin diikuti oleh guanin) yang
seringkali mengalami metilasi. Studi spektrum mutasi menyatakan adanya corak
khas perubahan DNA yang diinduksi oleh mutagen endogen dan eksogen tertentu
dalam gen yang berhubungan dengan kanker.
Selama masa hidupnya, sel normal senantiasa terkena pajanan
berbagai tekanan (stress) endogen dan eksogen yang dapat merubah
karakter normalnya yang melibatkan perubahan genetik. Perubahan genetik yang
dapat menyebabkan mutasi sangat membahayakan sel karena akan dapat diwariskan
ke sel keturunannya dan mengarah ke pembentukan neoplasia
Mutasi
p53 adalah perubahan genetik yang paling umum ditemukan pada kanker
manusia dan fungsi p53 hilang secara tidak langsung baik oleh eksklusi
inti, interaksi dengan protein virus seperti pada kanker serviks, ataupun melalui
interaksinya dengan overekspresi protein mdm2. Gen p53 berperan dalam
pengaturan siklus sel dengan mengontrol sejumlah gen termasuk gen untuk
apoptosis jika kerusakannya berat
2. Avian
Influenza A ( H5 N1 )
Mutasi genetik virus avian influenza seringkali terjadi
sesuai dengan kondisi dan lingkungan replikasinya. Mutasi gen ini tidak saja
untuk mempertahankan diri akan tetapi juga dapat meningkatkan sifat
patogenisitasnya. Penelitian terhadap virus H5N1 yang diisolasi dari pasien
yang terinfeksi pada tahun 1997, menunjukkan bahwa mutasi genetik pada posisi
627 dari gen PB2 yang mengkode ekspresi polymesase basic protein
(Glu627Lys) telah menghasilkan highly cleavable hemagglutinin glycoprotein
yang merupakan faktor virulensi yang dapat meningkatkan aktivitas replikasi
virus H5N1 dalam sel hospesnya (Hatta M, et. al. 2001). Disamping itu adanya
substitusi pada nonstructural protein (Asp92Glu), menyebabkan H5N1
resisten terhadap
interferon
dan tumor necrosis factor α (TNF-α) secara invitro (Seo SH, et.al.
2002). Infeksi virus H5N1 dimulai ketika virus memasuki sel
hospes setelah terjadi penempelan spikes virion dengan reseptor
spesifik yang ada di permukaan sel hospesnya. Virion akan
menyusup ke sitoplasma
sel
dan akan mengintegrasikan materi genetiknya di dalam inti sel hospesnya, dan
dengan menggunakan mesin genetik dari sel hospesnya, virus dapat bereplikasi
membentuk virion-virion baru, dan virion-virion ini dapat menginfeksi kembali
sel-sel disekitarnya.
Dari beberapa hasil pemeriksaan terhadap spesimen klinik
yang diambil dari penderita ternyata avian influenza H5N1 dapat bereplikasi di
dalam sel nasofaring (Peiris JS,et.al. 2004), dan di dalam sel gastrointestinal
(de Jong MD, 2005, Uiprasertkul M,et.al.2005). Virus H5N1 juga dapat dideteksi
di dalam darah, cairan serebrospinal, dan tinja pasien (WHO,2005). Fase
penempelan (attachment) adalah fase yang paling menentukan apakah virus
bisa masuk atau tidak ke dalam sel hospesnya untuk melanjutkan replikasinya.
Virus influenza A melalui spikes hemaglutinin (HA) akan berikatan dengan
reseptor yang mengandung sialic acid (SA) yang ada pada permukaan sel
hospesnya. Ada perbedaan penting antara molekul reseptor yang ada pada manusia
dengan reseptor yang ada pada unggas atau binatang. Pada virus flu burung,
mereka dapat mengenali dan terikat pada reseptor yang hanya terdapat pada jenis
unggas yang terdiri dari oligosakharida yang mengandung N-acethylneuraminic
acid α-2,3-galactose (SA α-2,3-Gal), dimana molekul ini berbeda dengan reseptor
yang ada pada manusia. Reseptor yang ada pada permukaan sel manusia adalah SA
α-2,6-galactose (SA α-2,6-Gal), sehingga secara teoritis virus flu burung tidak
bisa menginfeksi manusia karena perbedaan reseptor spesifiknya. Namun demikian,
dengan perubahan hanya 1 asam amino saja konfigurasi reseptor tersebut dapat
dirubah sehingga reseptor pada manusia dikenali oleh HPAI-H5N1. Potensi virus
H5N1 untuk melakukan mutasi inilah yang dikhawatirkan sehingga virus dapat
membuat varian-varian baru dari HPAI-H5N1 yang dapat menular antar manusia ke
manusia (Russel CJ and Webster RG.2005, Stevens J. et. al. 2006).
Beberapa
contoh penyakit lain yang disebabkan karena mutasi yang terjadi pada manusia :
1. Sindrom
Turner ditemukan oleh H.H Turner tahun 1938
Ciri-cirinya:
a.
kariotipe : 45 X O (44 autosom + 1 kromosom X) diderita oleh wanita
b. tinggi
badan cenderung pendek
c. alat
kelamin terlambat perkembangannya (infantil)
d. sisi
leher tambah tumbuhan daging
e. bentuk
kaki X
f. kedua
puting susu berjarak melebar
g.
keterbelakanga mental
2. Sindrom
Klinefelter; ditemukan oleh Klinefelter tahun 1942
Ciri-cirinya:
a.
Kariotipe 47, XXY (kelebihan kromosom seks X) diderita oleh pria
b. Bulu
badan tidak tumbuh
c. Testis
mengecil, mandul (steril)
d. Buah
dada membesar
e. Tinggi
badan berlebih
f. Jika
jumlah kromosom X lebih dari dua, mengalami keterbalakangan mental
3. Sindrom
Jacob, ditemukan oleh P.A.Jacobs tahun 1965
Ciri-cirinya:
a.
Kariotipe 47, XYY (kelebihan sebuah kromosom seks Y), diderita oleh pria
b.
Perawakan tinggi
c.
Bersifat antisocial, agresif
d. Suka
melawan hokum
4. Sindrom
Down, ditemukan oleh LongdonDown tahun 1866
Ciri-cirinya:
a.
Kariotipe 47, XX atau 47, XY
b.
Mongolism, bertelapak tebal seperti telapak kera
c. Mata
sipit miring ke samping
d. Bibir
tebal, lidah menjulur, liur selalu menetes
e. Gigi
kecil-kecil dan jarang
f. I. Q. rendah (kurang lebih 40)
