Mutasi Gen

A.    Mutasi Genetik

Mutasi adalah perubahan yang terjadi pada bahan genetik (DNA maupun RNA), baik pada taraf urutan gen (disebut mutasi titik) maupun pada taraf kromosom. Mutasi pada tingkat kromosomal biasanya disebut aberasi. Mutasi pada gen dapat mengarah pada munculnya alel baru dan menjadi dasar bagi kalangan pendukung evolusi mengenai munculnya variasi-variasi baru pada spesies. Perubahan pada sekuens basa DNA akan menyebabkan perubahan pada protein yang dikode oleh gen.Contohnya, bila gen yang mengkode suatu enzim mengalami mutasi, maka enzim yang dikode oleh gen mutan tersebut akan menjadi inaktif atau berkurang keaktifannya akibat perubahan sekuens asam amino. Namun mutasi dapat pula menjadi menguntungkan bila enzim yang berubah oleh gen mutan tersebut justru meningkat aktivitasnya dan menguntungkan bagi sel.

Mayoritas merupakan mutasi tidak nyata atau mutasi netral (silent mutation). Silent mutation merupakan perubahan sekuens basa yang tidak menyebabkan perubahan aktivitas pada produk yang dikode oleh gen. Silent mutation umumnya muncul akibat satu nukleotida diganti oleh nukleotida lain, terutama pada lokasi basa ketiga pada triplet kodon mRNA. Bila perubahan satu basa nukleotida ini tidak mengubah asam amino, maka fungsi dari protein tidak berubah. Bila asam amino yang dikode berubah, fungsi protein dapat tidak terganggu bila asam amino yang berubah tersebut bukan merupakan bagian vital dari protein, atau secara kimia sangat mirip dengan asam amino aslinya.

TACAACGTCACCATT

Untai sense mRNA

AUGUUGCAGUGGUAA

Metionin-fenilalanin-glisin-triptofan

Silent Mutation

TACAAgTCACCATT

Untai sense mRNA

AUGUUcCAGUGGUAA

Metionin-fenilalanin-glisin-triptofan

1. Mutasi gen

Pasangan basa nitrogen pada DNA, antara timin dan adenine atau antara guanine dan sitosin dihubungkan oleh ikatan hydrogen yang lemah. Atom-atom hydrogen dapat berpindah dari satu posisi ke posisi lain pada purin atau pirimidin. Perubahan kimia sedemikian disebut perubahan tautomer. Misalnya secara tidak normal, adenine berpasangan dengan sitosin dan timin dengan guanine. Peristiwa perubahan genetic seperti ini disebut mutasi gen karena hanya terjadi di dalam gen. Mutasi gen disebut juga dengan mutasi titik (point mutation). Mutasi gen dapat terjadi karena substitusi basa N. Macam macam mutasi gen antara lain:

1. Mutasi tak bermakna (nonsense mutation) : tejadi perubahan kodon (triplet) dari kode basa N asam amino tetapi tidak mengakibatkan kesalahan pembentukan protein, misalnya UUU diganti UUS yang sama-sama kode dari fenilalamin.

2. Mutasi ganda tiga (triplet mutation) : terjadi karena adanya penambahan atau pengurangan tiga basa secara bersama-sama.

3. Mutasi bingkai (frameshift mutation) : terjadi karena adanya penambahan sekaligus pengurangan satu atau beberapa pasangan basa secara bersama-sama.

Mutasi titik (point mutation) merupakan mutasi yang melibatkan penggantian satu pasang basa (substitusi basa), di mana satu basa pada satu sekuens DNA diganti dengan basa yang berbeda. Bila DNA direplikasi maka hasilnya adalah substitusi pasangan basa.

Contoh mutasi titik

AGCGT GGCGT

TCGCA CCGCA

Mutasi ini dapat menyebabkan beberapa hal tergantung dari letak mutasinya pada gen.Bila penggantian basa berlangsung di dalam gen yang mengkode protein, maka mRNA yang ditranskripsi dari gen akan membawa basa yang salah. Bila mRNA tersebut ditranslasi menjadi protein, maka kesalahan basa tersebut dapat menyebabkan tidak terjadinya pembentukan protein, atau terbentuknya protein abnormal, atau terbentuknya kodon nonsense (kodon STOP) yang menghentikan sintesis lengkap protein fungsional, dikenal sebagai nonsense mutation.

Terbentuknya asam amino yang berbeda dari normal pada sintesis asam amino akibat kesalahan basa pada mutasi titik disebut dengan missense mutation. Misalnya sickle-cell anemia (anemia sel sabit), merupakan penyakit akibat missense mutation tunggal pada basa pengkode protein hemoglobin. Protein hemoglobin tersusun atas 147 asam amino. Pada asam amino ke-6, adenine digantikan dengan timin. Perubahan ini menyebabkan perubahan asam amino glutamate menjadi valin, sehingga mengubah bentuk molekul hemoglobin pada kondisi kadar oksigen rendah, dan menyebabkan sel darah merah menjadi berbentuk bulan sabit. Bentuk bulan sabit menyulitkan transport sel darah merah melalui pembuluh darah kapiler.

Contoh missense mutation

TACAACGTCACCATT

Untai sense mRNA

AUGUUGCAGUGGUAA

Metionin-fenilalanin-glisin-triptofan

TACAACtTCACCATT

AUGUUGaAGUGGUAA

Metionin-fenilalanin-lisin- triptofan

Mutasi pasangan basa dapat juga menyebabkan perubahan pada DNA yang disebut dengan frameshift mutation. Mutasi ini berupa delesi (pemotongan) atau insersi (penyisipan) satu atau beberapa pasang nukleotida pada DNA dan menyebabkan terjadinya pergeseran pembacaan kerangka sandi (reading frameshift), sehingga akan menyebabkan perubahan asam amino. Contoh kasus frameshift mutation adalah penyakit Huntungton (Huntungton disease), suatu penyakit saraf yang disebabkan oleh adanya penyisipan basa tambahan pada DNA.

Mutasi penggantian (substitusi) basa dan mutasi frameshift dapat terjadi secara spontan akibat kesalahan pada replikasi DNA. Mutasi spontan ini umumnya muncul tanpa pengaruh dari bahan – bahan penyebab mutasi (bahan mutagenic atau mutagen) seperti halnya senyawa kimia atau factor pengaruh radiasi.

Jenis mutasi yang lain adalah mutasi supresor, mutasi yang dapat meniadakan mutasi yang terjadi sebelumnya sehingga menjadi normal kembali. Mutasi ini disebut juga mutasi balik (reversed mutation) dan menghasilkan revertan, yaitu gen yang mengalami mutasi balik dan menjadi normal kembali. contoh mutasi gen adalah reaksi asam nitrit dengan adenin menjadi zat hipoxanthine. Zat ini akan menempati tempat adenin asli dan berpasangan dengan sitosin, bukan lagi dengan timin.

2. Mutasi Kromosom (Aberasi)

Istilah mutasi umumnya digunakan untuk perubahan gen, sedangkan perubahan kromosom yang dapat diamati dikenal sebagai variasi kromosom atau mutasi besar/gross mutation adalah perubahan jumlah kromosom dan susunan atau urutan gen dalam kromosom. Mutasi kromosom sering terjadi karena kesalahan meiosis dan sedikit dalam mitosis. Pada prinsipnya mutasi kromosom dibagi menjadi 2, yaitu :

1. Mutasi kromosom terjadi karena perubahan jumlah kromosom

Mutasi kromosom yang terjadi karena perubahan jumlah kromosom (ploid) melibatkan kehilangan atau penambahan perangkat kromosom (genom) disebut euploid, sedang yang terjadi pada hanya pada salah satu kromosom dari genom disebut aneuploid.

a. Euploid (Eu = benar; ploid = unit)

Makhluk hidup yang terjadi secara kawin, biasanya bersifat diploid, memiliki 2 perangkat kromosom atau 2 genom pada sel somatisnya (2n kromosom). Organisme yang kehilangan 1 set kromosomnya disebut monoploid. Organisme monoploid memiliki satu genom atau satu perangkat kromosom (n kromosom) dalam sel somatisnya. Sel kelamin (gamet), yaitu sel telur (ovum) dan spermatozoa, masing-masing memiliki satu perangkat kromosom. Satu genom (n kromosom) yang disebut haploid. Sedangkan organism yang memiliki lebih dari dua genom disebut poliploid, misalnya triploid (3n kromosom), tetraploid (4n kromosom), heksaploid (6n kromosom). Poliploid yang terjadi pada tumbuhan misalnya pada apel dan tebu. Poliploid pada hewan misalnya Daphnia, Rana esculenta, dan ascaris. Poliploid dibagi menjadi dua, yaitu otopoliploid, terjadi pada kromosom homolog, misalnya semangka tak berbiji; dan alopoliploid, terjadi pada kromosom non homolog, misalnya Rhaphanobrassica (akar sepeti kol, daun mirip lobak).

b. Aneuploid (An = tidak; eu = benar; ploid = unit)

Aneupliodi adalah perubahan jumlah n-nya. Mutasi kromosom ini tidak melibatkan seluruh genom yang berubah, melainkan hanya terjadi pada salah satu kromosom dari genom. Biasa disebut juga dengan aneusomik. Macam-macam aneusomik antara lain :

1. Monosomik (2n-1); mutasi karena kekurangan 1 kromosom

2. Nullisomik (2n-2); mutasi karena kekurangan 2 kromosom

3. Trisomik (2n+1); mutasi karena kelebihan 1 kromosom

4. Tetrasomik (2n+2); mutasi karena kelebihan 2 kromosom

Aneusomi pada manusia dapat menyebabkan:

1. Sindrom Turner, dengan kariotipe (22AA+X0). Jumlah kromosomnya 45 dan kehilangan 1 kromosom kelamin. Penderita Sindrom Turner berjenis kelamin wanita, namun ovumnya tidak berkembang (ovaricular disgenesis).

2. Sindrom Klinefelter, kariotipe (22 AA+XXY), mengalami trisomik pada kromosom gonosom. Penderita Sindrom Klinefelter berjenis kelamin laki-laki, namun testisnya tidak berkembang (testicular disgenesis) sehingga tidak bisa menghasilkan sperma (aspermia) dan mandul (gynaecomastis) serta payudaranya tumbuh.

3. Sindrom Jacobs, kariotipe (22AA+XYY), trisomik pada kromosom gonosom. Penderita sindrom ini umumnya berwajah kriminal, suka menusuk-nusuk mata dengan benda tajam, seperti pensil,dll dan juga sering berbuat kriminal. Penelitian di luar negeri mengatakan bahwa sebagian besar orang-orang yang masuk penjara adalah orang-orang yang menderita Sindrom Jacobs.

4. Sindrom Patau, kariotipe (45A+XX/XY), trisomik pada kromosom autosom. kromosom autosomnya mengalami kelainan pada kromosom nomor 13, 14, atau 15.

5. Sindrom Edward, kariotipe (45A+XX/XY), trisomik pada autosom. Autosom mengalami kelainan pada kromosom nomor 16,17, atau 18. Penderita sindrom ini mempunyai tengkorak lonjong, bahu lebar pendek, telinga agak ke bawah dan tidak wajar.

2. Mutasi kromosom yang terjadi karena perubahan struktur kromosom

Mutasi karena perubahan struktur kromosom atau kerusakan bentuk kromosom disebut juga dengan istilah aberasi. Macam-macam aberasi dapat dijelaskan sebagi berikut :

a. Delesi atau defisiensi

Mutasi karena kekurangan segmen kromosom. Macam-mcam delesi antara lain :

1. Delesi terminal; ialah delesi yang kehilangan ujung segmen kromosom.

2. Delesi interstitial; ialah delesi yang kehilangan bagian tengah kromosom.

3. Delesi cincin; ialah delesi yang kehilngan segmen kromosom sehingga berbentuk lingkaran seperti cincin.

4. Delesi loop; ialah delesi cincin yang membentuk lengkungan pada kromosom lainnya.Hal ini terjadi pada waktu meiosis, sehingga memungkinkan adanya kromosom lain (homolognya) yang tetap normal.

b. Duplikasi

Mutasi karena kelebihan segmen kromosom.

c. Translokasi

Translokasi adalah mutasi yang mengalami pertukaran segmen kromosom ke kromosom non homolog . Macam-macam translokasi antara lain :

1. Translokasi homozigot (resiprok); ialah translokasi yang mengalami pertukaran segmen kedua kromosom homolog dengan segmen kedua kromosom non homolog.

2. Translokasi Heterozigot (non resiprok); ialah translokasi yang hanya mengalami pertukaran satu segmen kromosom ke satu segmen kromosom non homolog.

3. Translokasi Robertson (fusion)

d. Inversi

Inversi adalah mutasi yang mengalami letak gen-gen, karena selama meiosis kromosom terpilin dan terjadi kiasma. Macam-macam inverse antara lain :

1. Inversi parasentrik; terjadi pada kromosom tidak bersentromer

2. Inversi perisentrik; terjadi pada kromosom bersentromer.

e. Isokromosom

Isokromosom adalah mutasi kromosom yang terjadi pada waktu menduplikasikan diri, pembelahan sentromernya mengalami perubahan arah pembelahan sehingga terbentuklah dua kromosom yang masing-masing berlengan identik (sama). Jika dilihat dari pembelahan sentromernya maka isokromosom disebut juga fision, jadi peristiwanya berlawanan dengan translokasi Robertson (fusion) yang mengalami penggabungan

f. Katenasi

Katenasi adalah mutasi kromosom yang terjadi pada dua kromosom non homolog yang pada waktu membelah menjadi empat kromosom, saling bertemu ujung-ujungnya sehingga membentuk lingkaran.

Mutasi Dapat Terjadi Secara Alami dan Buatan

a. Menurut tipe sel atau macam sel yang mengalami mutasi:

1. Mutasi somatic, yaitu mutasi yang terjadi pada sel tubuh atau sel soma. Mutasi somatis kurang memiliki arti genesis (mutasi ini tidak akan diwariskan pada keturunannya)

2. Mutasi germina, yaitu mutasi yang terjadi pada sel kelamin (gamet), sehingga dapat diturunkan.

b. Menurut sifat genetiknya:

1. Mutasi dominan, terlihat pengaruhnya dalam keadaan heterozigot

2. Mutasi resesif, pada organisme diploid tidak akan diketahui selama dalam keadaan heterozigot, kecuali resesif pautan seks. Namun pada organisme haploid (monoploid) seperti virus dan bakteri, pengaruh mutasi dominan dan juga resesif dapat dilihat pada fenotipe virus dan bakteri tersebut.

c. Menurut arah mutasinya:

1. Mutasi maju atau forward mutations, yaitu mutasi dari fenotipe normal menjadi abnormal.

2. Mutasi balik atau back mutations, yaitu mutasi yang dapat mengembalikan dari fenotipe tidak normal menjadi fenotipe normal.

d. Menurut kejadiannya:

1. Mutasi alam atau mutasi spontan, yaitu mutasi yang penyebabnya tidak diketahui. Mutasi ini terjadi di alam secara alami (spontan), secara kebetulan dan jarang terjadi. Contoh mutagen alam adalah sinar kosmis, radio fektif alam, dan sinar ultraviolet.

2. Mutasi buatan, yaitu mutasi yang terjadi dengan adanya campur tangan manusia. Proses perubahan gen atau kromosom secara sengaja diusahakan oleh manusia dengan zat kimia, sinar X, radiasi dan sebagainya. Maka sering disebut juga mutasi induksi.

Mutasi buatan dengan sinar X dipelopori oleh Herman Yoseph Muller (murid morgan) yang berkebangsaan Amerika Serikat ( 1890-1945 ). Muller berpendapat bahwa tidak membawa perubahan, sedangkan mutasi pada sel-sel generative atau gamet dan membawa kematian sebelum atau segera sesudah lahir. Selanjutnya pada tahun 1927 dapat diketahui bahwa sinar X dapat menyebabkan gen mengalami ionosasi sehinggga sifatny menjadi labil. Dan akhirnya mutasi buatan dilaksanakan pula dengan pemotongan daun/ penyisipan DNA pada organisme-organisme yang kita inginkan. Mutan-mutan buatan yang telah kita peroleh antara lain: anggur tanpa biji, tomat tanpa biji, hewan atau tumbuhan poliploidi (misal: kol poliploidi), pamato raphanobrassica (akar seperti kol, daun seperti lobak).

3. Mutagen Zat Kimia atau Faktor Fisik.

Secara garis besar, macam-macam mutagen dapat dibagi 3 , sebagai berikut:

a. Radiasi

Radiasi (penyinaran dengan sinar radio aktif); misalnya: sinar alfa, beta, gamma, ultraviolet, dan sinar x. Radiasi ultra ungu merupakan mutagen penting untuk organisme uniseluler. Radiasi alamiah berasal dari sinar cosmis dari angkasa, benda-benda radioaktif dari kerak bumi, dan lain-lain, gen-gen yang terkena radiasi, ikatannya putus dan susunan kimianya berubah dan terjadilah mutasi.

b. Mutasi Kimia

Mutasi kimia yang pertama kali ditemukan ialah gas mustard (belerang mustard) oleh C. Averbach dan kawan-kawan. Beberapa mutagen kimia penting lainnya ialah: gas metan, asam nitrat, kolkisin, digitonin, hidroksil amim dan lain-lain. Zat-zat kimia tersebut dapat menyebabkan replikasi yang dilakukan oleh kromosom yang mengalami kesalahan sehingga menyebabkan susunan kimianya berubah juga.

c. Temperatur

Kecapatan mutasi akan bertambah karena adanya kenaikan suhu. Setiap kenaikan suhu sebasar 100C, kecepatan mutasi bertambah 2-3 kali lipat. Tetapi temperature adalah merupakan mutagen, hal ini masih merupakan penelitian para ahli. 

B.     Mutagen

Bahan-bahan yang menyebabkan terjadinya mutasi disebut mutagen. Mutagen dibagi menjadi 3, yaitu:

1. Mutagen bahan Kimia, contohnya adalah kolkisin dan zat digitonin. Kolkisin adalah zat yang dapat menghalangi terbentuknya benang-benang spindel pada proses anafase dan dapat menghambat pembelahan sel pada anafase.

2. Mutagen bahan fisika, contohnya sinar ultraviolet, sinar radioaktif,dll. Sinar ultraviolet dapat menyebabkan kanker kulit.

3. Mutagen bahan biologi, diduga virus dan bakeri dapat menyebabkan terjadinya mutasi. Bagian virus yang dapat menyebabkan terjadinya mutasi adalah DNA-nya.

Asam nitrat (HNO₂) merupakan bahan kimia mutagenic yang menyebabkan adenine (A) tidak lagi dapat berikatan dengan timin (T) melainkan dengan sitosin (C). Hal ini disebabkan karena asam nitrat bekerja dengan cara menghapus atau menhilangkan gugus amino, sehingga sitosin akan berubah menjadi urasil, sedangkan adenine akan berubah menjadi hiposantin.

Hiposantin memiliki ikatan hydrogen serupa dengan guanine, sedangkan urasil memiliki ikatan hydrogen serupa dengan timin. Akibatnya, pada saat replikasi DNA, adenine (A) berubah menjadi hiposantin yang akan berikatan dengan sitosin (C), sedangkan sitosin (C) akan berubah menjadi urasil dan akan berpasangan dengan adenine (A). Perubahan ini berlangsung pada lokasi yang acak pada DNA.

Bahan mutagenic yang lain adalah analog basa nukleotida. Molekul – molekul ini memilki struktur serupa dengan basa nitrogen normal, namun berbeda pada ikatan hidrogennya. Misalnya molekul 2-aminopurin merupakan analog adenine (A), sehingga kedudukan adenine (A) adalah timin (T), namun karena struktur 2-aminopurin, maka 2-aminopurin berpasangan dengan sitosin (C). Hal yang sama juga terjadi pada 5-bromourasil.

Molekul 5-bromourasil merupakan analog timin (T), sehingga kedudukan timin (T) dapat digantikan oleh 5-bromourasil. Pasangan timin (T) adalah sitosin (C), namun karena struktur 5-bromourasil, maka 5-bromourasil berpasangan dengan guanine (G). Bila analog basa nukleotida diberikan pada sel yang sedang tumbuh, maka analog basa nukleotida tersebut akan secara acak tergabung dalam DNA, sehingga pada saat replikasi DNA dapat menyebabkan kesalahan pasangan basa.

Beberapa senyawa kimia mutagenik dapat menyebabkan mutasi frameshift (pergeseran pembacaan basa) dan bersifat karsinogen, contohnya benzpiren, aflatoksin dan pewarna akridin.

Radiasi sinar X dan sinar gamma merupakan bahan mutagenic akibat kemampuannya dalam mengionisasi atom dan molekul. Ion – ion radiasi bergabung dengan basa DNA dan menyebabkan kesalahan pada replikasi DNA. Hasil lainnya adalah putusnya ikatan kovalen pada tulang punggung gula-fosfat DNA, dan menyebabkan patahnya kromosom.

Radiasi mutagenic lainnya adalah sinar ultraviolet (UV). Sinar UV dapat menyebabkan terbentuknya ikatan kovalen antara dua molekul timin, menghasilkan timin dimer. Timin dimer ini menyebabkan kerusakan serius dan kematian sel karena DNA dengan timin dimer tidak dapat direplikasi dan ditranskripsi. Komponen sinar UV yang bersifat paling mutagenic adalah pada panjang gelombang 260nm. Paparan sinar UV pada manusia dapat menyebabkan terbentuknya banyak timin dimer pada sel kulit dan menimbulkan kanker kulit. Bakteri dan organisme lain memiliki mekanisme perbaikan (repair) terhadap kerusakan yang diakibatkan oleh radiasi sinar UV. Ada dua macam mekanisme perbaikan, yaitu perbaikan dengan cahaya (light repair) dan perbaikan tanpa cahaya (dark repair).

Pada perbaikan dengan cahaya (light repair), bakteri memiliki enzim fotoliase yang menggunakan energi cahaya visible untuk memisahkan ikatan dimer timin. Manusia dengan penyakit xeroderma pigmentosum sangat sensitive terhadap paparan sinar matahari dan tidak memiliki mekanisme perbaikan terhadap efek mutagenic radiasi sinar UV, sehingga sangat berisiko mengidap kanker kulit.

Pada perbaikan tanpa cahaya (dark repair), cahaya tidak diperlukan dalam mekanisme perbaikan. Mekanisme perbaikan ini disebut juga sebagai nucleotide excision repair, dan tidak terbatas hanya pada kerusakan akibat bahan mutagenic yang lain. Pada mekanisme ini, enzim bakteri dapat memotong bagian timin DNA yang rusak dan menghasilkan bagian yang terbuka. Enzim yang lain akan mengisi gap (bagian yang terbuka) ini dengan DNA baru yang komplementer dengan rantai DNA yang tidak rusak. Langkah terakhir adalah reaksi penyegelan (sealing) oleh enzim DNA ligase.

Salah satu mutagen yang banyak dimanfaatkan manusia dalam berbagai keperluan adalah radiasi. Perbuatan manusia yang menimbulkan radiasi dapat menyebabkan terjadinya mutasi misalnya:

1. penggunaan zat-zat kimia yang radioaktif atau radioisotope

2. penggunaan bahan kimia dalam minuman dan makanan

3. penggunaan sinar x dalam penelitian dan pengobatan

4. kebocoran radiasi dari pembuangan sampah-sampah industri, reaktor atom, roket, dan lain sebagainya.

5. penggunaan bom radioaktif ( peledakan bom di Hirosima dan Nagasaki menyebabkan terbentuknya kelapa poliploid).

Meski sifat mutasi adalah merugikan namun dalam beberapa hal berguna pula pada manusia dalam kehidupannya, misalnya:

1. Meningkatkan hasil panen produksi pangan, seperti gandum, tomat kacang tanah, kelapa poliploidi, kol poloploidi dengan mutasi induksi.

2. Meningkatkan hasil antibiotika, seperti mutan penicillium.

3. Untuk pemeriksaan proses biologi melalui mutasi, misalnya transport electron pada fotosintesis, fiksasi nitrogen pada bakteri.

4. Sebagai proses penting untuk evolusi dan variasi genetik.

C.    Frekuensi Mutasi

Kecepatan mutasi adalah kemungkinan gen mengalami mutasi pada setiap pembelahan sel. Kecepatan mutasi dinyatakan sebagai kelipatan 10, dan karena mutasi sangat jarang terjadi maka eksponen selalu dalam bentuk negative. Misalnya, bila terdapat satu kemungkinan mutasi dalam 10⁴ sel yang membelah diri, maka laju (rate) mutasi adalah sebesar 1/10.000 yang diekspresikan sebagai 10^-4 per pembelahan sel. Mutasi spontan sangat jarang terjadi, umunya muncul sekali dalam 10⁹ pasangan basa yang bereplikasi (laju mutasi 10^-9). Karena rata-rata mutasi spontan terjadi satu kali setiap 10⁶ gen yang direplikasi. Suatu bahan mutagenic umumnya mempercepat terjadinya mutasi spontan. Dengan adanya senyawa mutagenic, kecepatan normal mutasi spontan (10^-6 mutasi per gen yang bereplikasi) dapat dipercepat menjadi berkisar antara 10^-5 hingga 10^-3 mutasi per gen yang bereplikasi.

D. Contoh Penyakit yang Disebabkan Mutasi Genetik

1. Kanker

Sel kanker adalah sel normal yang mengalami mutasi/perubahan genetik dan tumbuh tanpa terkoordinasi dengan sel-sel tubuh lain. Proses pembentukan kanker (karsinogenesis) merupakan kejadian somatik dan sejak lama diduga disebabkan karena akumulasi perubahan genetic dan epigenetik yang menyebabkan perubahan pengaturan normal kontrol molekuler perkembangbiakan sel. Perubahan genetik tersebut dapat berupa aktivasi proto-onkogen dan atau inaktivasi gen penekan tumor yang dapat memicu tumorigenesis dan memperbesar progresinya. Banyak sekali percobaan (bahkan sampai jutaan) telah dilakukan untuk mempelajari karakteristika suatu kanker dengan menggunakan hewan percobaan seperti tikus, mencit, anjing, domba, bahkan organisme bersel tunggal, dll.

Sel kanker yang tak mampu berinteraksi secara sinkron dengan lingkungan dan membelah tanpa kendali bersaing dengan sel normal dalam memperoleh bahan makanan dari tubuh dan oksigen. Tumor dapat menggantikan jaringan sehat dan terkadang menyebar ke bagian lain dari tubuh yakni suatu proses pemendekan umur yang lazim disebut metastasis. Potensi metastasis ini diperbesar oleh perubahan genetik yang lain. Jika tidak diobati, kebanyakan kanker mengarah ke pesakitan dan bahkan kematian. Kanker muncul melalui perubahan genetik rangkap/ganda dalam sel induk dari organ tubuh. Sebagian perubahan yang tidak dapat dihapuskan akan terus menumpuk bersamaan dengan bertambahnya umur dan tidak dapat dihindari, akan tetapi predisposisi genetik, faktor lingkungan dan yang paling banyak yakni gaya hidup adalah factor-faktor yang penting. Beberapa orang lahir dengan mutasi tertentu dalam DNA-nya yang dapat mengarah ke kanker. Sebagai contoh, seorang wanita lahir dengan mutasi pada gen yang disebut BRCA1 akan membentuk kanker payudara atau rahim jauh lebih banyak daripada wanita yang tidak mempunyai mutasi demikian. Karsinogen eksogen (dari luar) dan proses biologik endogen dapat menyebabkan mutasi delesi, insersi atau substitusi basa baik transisi maupun transversi. Mekanisme endogen kerusakan DNA yang telah diketahui dengan baik adalah fenomena deaminasi 5-metilsitosin. Metilasi DNA adalah merupakan mekanisme epigenetik yang melibatkan pengaturan ekspresi suatu gen. Residu sitosin dan 5-metilsitosin masing-masing dapat secara spontan dideaminasi menjadi urasil dan timin yang jika tidak diperbaiki akan menyebabkan mutasi transisi G:C→A:T. Mutasi ini paling banyak terjadi pada dinukleotida CpG (sitosin diikuti oleh guanin) yang seringkali mengalami metilasi. Studi spektrum mutasi menyatakan adanya corak khas perubahan DNA yang diinduksi oleh mutagen endogen dan eksogen tertentu dalam gen yang berhubungan dengan kanker.

Selama masa hidupnya, sel normal senantiasa terkena pajanan berbagai tekanan (stress) endogen dan eksogen yang dapat merubah karakter normalnya yang melibatkan perubahan genetik. Perubahan genetik yang dapat menyebabkan mutasi sangat membahayakan sel karena akan dapat diwariskan ke sel keturunannya dan mengarah ke pembentukan neoplasia

Mutasi p53 adalah perubahan genetik yang paling umum ditemukan pada kanker manusia dan fungsi p53 hilang secara tidak langsung baik oleh eksklusi inti, interaksi dengan protein virus seperti pada kanker serviks, ataupun melalui interaksinya dengan overekspresi protein mdm2. Gen p53 berperan dalam pengaturan siklus sel dengan mengontrol sejumlah gen termasuk gen untuk apoptosis jika kerusakannya berat

2. Avian Influenza A ( H5 N1 )

Mutasi genetik virus avian influenza seringkali terjadi sesuai dengan kondisi dan lingkungan replikasinya. Mutasi gen ini tidak saja untuk mempertahankan diri akan tetapi juga dapat meningkatkan sifat patogenisitasnya. Penelitian terhadap virus H5N1 yang diisolasi dari pasien yang terinfeksi pada tahun 1997, menunjukkan bahwa mutasi genetik pada posisi 627 dari gen PB2 yang mengkode ekspresi polymesase basic protein (Glu627Lys) telah menghasilkan highly cleavable hemagglutinin glycoprotein yang merupakan faktor virulensi yang dapat meningkatkan aktivitas replikasi virus H5N1 dalam sel hospesnya (Hatta M, et. al. 2001). Disamping itu adanya substitusi pada nonstructural protein (Asp92Glu), menyebabkan H5N1 resisten terhadap

interferon dan tumor necrosis factor α (TNF-α) secara invitro (Seo SH, et.al. 2002). Infeksi virus H5N1 dimulai ketika virus memasuki sel hospes setelah terjadi penempelan spikes virion dengan reseptor spesifik yang ada di permukaan sel hospesnya. Virion akan menyusup ke sitoplasma

sel dan akan mengintegrasikan materi genetiknya di dalam inti sel hospesnya, dan dengan menggunakan mesin genetik dari sel hospesnya, virus dapat bereplikasi membentuk virion-virion baru, dan virion-virion ini dapat menginfeksi kembali sel-sel disekitarnya.

Dari beberapa hasil pemeriksaan terhadap spesimen klinik yang diambil dari penderita ternyata avian influenza H5N1 dapat bereplikasi di dalam sel nasofaring (Peiris JS,et.al. 2004), dan di dalam sel gastrointestinal (de Jong MD, 2005, Uiprasertkul M,et.al.2005). Virus H5N1 juga dapat dideteksi di dalam darah, cairan serebrospinal, dan tinja pasien (WHO,2005). Fase penempelan (attachment) adalah fase yang paling menentukan apakah virus bisa masuk atau tidak ke dalam sel hospesnya untuk melanjutkan replikasinya. Virus influenza A melalui spikes hemaglutinin (HA) akan berikatan dengan reseptor yang mengandung sialic acid (SA) yang ada pada permukaan sel hospesnya. Ada perbedaan penting antara molekul reseptor yang ada pada manusia dengan reseptor yang ada pada unggas atau binatang. Pada virus flu burung, mereka dapat mengenali dan terikat pada reseptor yang hanya terdapat pada jenis unggas yang terdiri dari oligosakharida yang mengandung N-acethylneuraminic acid α-2,3-galactose (SA α-2,3-Gal), dimana molekul ini berbeda dengan reseptor yang ada pada manusia. Reseptor yang ada pada permukaan sel manusia adalah SA α-2,6-galactose (SA α-2,6-Gal), sehingga secara teoritis virus flu burung tidak bisa menginfeksi manusia karena perbedaan reseptor spesifiknya. Namun demikian, dengan perubahan hanya 1 asam amino saja konfigurasi reseptor tersebut dapat dirubah sehingga reseptor pada manusia dikenali oleh HPAI-H5N1. Potensi virus H5N1 untuk melakukan mutasi inilah yang dikhawatirkan sehingga virus dapat membuat varian-varian baru dari HPAI-H5N1 yang dapat menular antar manusia ke manusia (Russel CJ and Webster RG.2005, Stevens J. et. al. 2006).

Beberapa contoh penyakit lain yang disebabkan karena mutasi yang terjadi pada manusia :

1. Sindrom Turner ditemukan oleh H.H Turner tahun 1938

Ciri-cirinya:

a. kariotipe : 45 X O (44 autosom + 1 kromosom X) diderita oleh wanita

b. tinggi badan cenderung pendek

c. alat kelamin terlambat perkembangannya (infantil)

d. sisi leher tambah tumbuhan daging

e. bentuk kaki X

f. kedua puting susu berjarak melebar

g. keterbelakanga mental

2. Sindrom Klinefelter; ditemukan oleh Klinefelter tahun 1942

Ciri-cirinya:

a. Kariotipe 47, XXY (kelebihan kromosom seks X) diderita oleh pria

b. Bulu badan tidak tumbuh

c. Testis mengecil, mandul (steril)

d. Buah dada membesar

e. Tinggi badan berlebih

f. Jika jumlah kromosom X lebih dari dua, mengalami keterbalakangan mental

3. Sindrom Jacob, ditemukan oleh P.A.Jacobs tahun 1965

Ciri-cirinya:

a. Kariotipe 47, XYY (kelebihan sebuah kromosom seks Y), diderita oleh pria

b. Perawakan tinggi

c. Bersifat antisocial, agresif

d. Suka melawan hokum

4. Sindrom Down, ditemukan oleh LongdonDown tahun 1866

Ciri-cirinya:

a. Kariotipe 47, XX atau 47, XY

b. Mongolism, bertelapak tebal seperti telapak kera

c. Mata sipit miring ke samping

d. Bibir tebal, lidah menjulur, liur selalu menetes

e. Gigi kecil-kecil dan jarang

f. I. Q. rendah (kurang lebih 40)